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首頁 新聞中心 學術新聞 中法肝病論壇 | 陳金軍教授：肝脾硬度在慢性肝病全病程無創管理中的應用
中法肝病論壇 | 陳金軍教授：肝脾硬度在慢性肝病全病程無創管理中的應用
3381    2023-05-25 14:35:32   來源：愛科森?學院  作者：愛科森?學院


門靜脈高壓相關并發癥是進展型慢性肝病患者死亡的主要原因。肝靜脈壓力梯度為評估門靜脈高壓的金標準，上消化道內鏡檢查是篩查和評估食管胃靜脈曲張及嚴重程度的重要手段；兩者均為侵入性操作，不便于門靜脈高壓的篩查和監測。


基于振動控制瞬時彈性成像的肝臟硬度和脾臟硬度檢測的無創方法，可用于進展型慢性肝病患者的門靜脈高壓，尤其是臨床顯著性門靜脈高壓的篩查、分層診斷和監測。


在近期落幕的“第二屆大灣區肝病國際高峰論壇暨2023國際消除病毒性肝炎大會”之中法肝病論壇上，南方醫科大學南方醫院陳金軍教授分享了“肝脾硬度在慢性肝病全病程無創管理中的應用”，愛科森學院將精彩內容整理成文，以饗讀者。




概述


門靜脈高壓是影響慢性肝病結局的重要因素，尤其在病因控制后，門靜脈高壓進展過程中出現的臨床事件如食管靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病、慢加急性肝衰竭等是導致慢性肝病病死率高的最重要的因素[1]。因此，需要重視門靜脈高壓的病程管理。?
?




關注cACLD：門靜脈高壓管理的重點人群


近年的研究表明，慢性肝病（Chronic Liver Disease, CLD）患者中的代償性進展型慢性肝病（Compensated Advanced Chronic Liver Disease, cACLD）患者發生門靜脈高壓臨床事件的風險較高；發生食管靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等臨床事件后，生存期明顯縮短[2-3]。因此，應將cACLD患者作為門靜脈高壓臨床事件發生的重點人群，重視cACLD患者的早期識別、轉診、診斷和監測，并對cACLD患者的門靜脈高壓進行篩查和管理[4]。?


知識盲點


根據最新的BAVENO VII共識[5]，cACLD是指通過肝硬度值（LSM）反映的持續進展的CLD患者由嚴重肝纖維化演變為肝硬化的連續過程。由于cACLD的概念更加關注CLD患者發生臨床顯著性門靜脈高壓（Clinical Significant Portal Hypertension, CSPH）和失代償的風險，且由簡單、快捷的LSM檢測為患者進行風險分層（不考慮組織學分期或LSM識別這些分期的能力），因此，臨床上相較于傳統常用的“代償期肝硬化”概念， cACLD的概念更為實用。


01

cACLD患者的管理


在門靜脈高壓的管理中，應注重早期識別易發生門靜脈高壓臨床事件的高風險人群，即cACLD患者。?

BAVENO VII共識提出了cACLD患者風險分層的標準，此標準稱為“五分法”（rule of five）[5]，基于FibroScan（振動控制瞬時彈性成像技術，VCTE）的LSM研究數據，以每5 kPa為一級來評判cACLD及門靜脈高壓的風險級別：5 kPa以下為正常，10 kPa以下排除cACLD，15 kPa以下且血小板計數（PLT） ≥ 150 排除CSPH 、15 kPa以上考慮cACLD，20 kPa以下且PLT > 150可豁免上消化道內鏡檢查，25 kPa以上考慮CSPH（適用于乙肝、丙肝、酒精肝慢性肝病、非肥胖型非酒精性脂肪性肝炎）。?

對于BAVENO推薦的界值10 kPa和15 kPa（分別用于cACLD排除和診斷的標準），一項由 Papatheodoridi et al于2021年發表于Journal of Hepatology的多中心研究[6]已進行過驗證。該項研究納入歐洲10個中心的5648例慢性肝病患者（52%丙肝，13%乙肝，19%非酒精性脂肪性肝病，17%酒精性肝病），以肝臟活檢作對照來評價LSM（基于FibroScan、VCTE）的診斷效能。研究結果顯示，如果采用界值LSM < 10 kPa用于排除、LSM > 15 kPa用于診斷cACLD，則前者的敏感性為75%、后者的特異性為96%；如果采用界值LSM < 8 kPa（病毒性肝炎使用界值LSM < 7 kPa） 用于排除、LSM > 12 kPa用于診斷cACLD，則前者的敏感性為91%、后者的特異性為92%。在該研究中，相較于10 kPa、15 kPa這對界值，8 kPa（7 kPa用于病毒性肝炎）、12 kPa 這對界值的敏感性和特異性都極好（均在90%以上），其對于cACLD的診斷效能更好。?

近年來，隨著脂肪肝在全球發病率的不斷升高，MAFLD（代謝性脂肪性肝病）成為了肝病學界最熱門的話題。對于 Papatheodoridi et al 2021研究對LSM （基于FibroScan、VCTE）界值10 kPa、15 kPa和界值8 kPa（7 kPa用于病毒性肝炎）、12 kPa進行的驗證，另外一項于同年發表于Journal of Hepatology的研究[7]又在MAFLD合并cACLD人群中對以上界值再次進行了驗證。這項研究納入220例MAFLD患者，以肝臟活檢作對照來評價LSM（基于FibroScan、VCTE）的診斷效能。研究結果顯示，用于排除cACLD的界值LSM < 10 kPa、8 kPa、7 kPa的敏感性分別為86.11%、94.44%、97.22%，用于診斷cACLD的界值 LSM > 15 kPa、12 kPa的特異性分別為90.76%、81.52%。在該研究中，相較于界值12 kPa，界值15 kPa的特異性更高并且在90%以上，能夠更加準確地發現MAFLD中的cACLD患者；相較于界值 10 kPa、8 kPa，7 kPa的敏感性最高且漏診率 < 5%，能夠更加準確地排除MAFLD中的cACLD患者。


02

門靜脈高壓病程的管理


在門靜脈高壓的管理中，從門靜脈高壓病程角度而言，門靜脈高壓的嚴重程度以肝靜脈壓力梯度（Hepatic Venous pressure gradient, HVPG）為金標準來定義，HVPG > 5 mmHg時，患者有門靜脈高壓；HVPG > 10 mmHg時，患者有CSPH。然而，HVPG是一種侵入性的技術，費用高、患者接受度低，不便于門靜脈高壓的篩查和監測。隨著彈性成像等無創技術的應用與發展，門靜脈高壓的無創評估也越來越普及。?

近年一項來自西班牙的隊列研究[8]納入836例慢性肝病患者（358例丙肝、248例非酒精性脂肪性肝炎、203例酒精性肝病、27例乙肝），以HVPG作對照來評價LSM（基于FibroScan、VCTE）的診斷效能。研究結果顯示，LSM > 15 kPa的患者（所有病因的cACLD；非酒精性脂肪性肝炎除外）中，HVPG > 5 mmHg的占90%以上；LSM > 25 kPa的患者（丙肝、酒精肝、乙肝、非肥胖型非酒精性脂肪性肝炎；肥胖型非酒精性脂肪性肝炎除外）中，HVPG > 10 mmHg的占90%以上。在該研究中，對于大部分的慢性肝病患者（肥胖型非酒精性脂肪性肝炎患者除外）， LSM ≤ 15 kPa且PLT ≥ 150 被推薦作為排除CSPH的界值；LSM > 25 kPa 被推薦作為診斷CSPH的界值。?

在門靜脈高壓的無創評估中，基于振動控制瞬時彈性成像技術（ VCTE或FibroScan）的LSM的診斷效能已被大量臨床研究所驗證，并被國際權威指南與共識所推薦，特別是在BAVENO VII的推薦中，只需要使用LSM ，通過“五分法”的LSM （基于VCTE或FibroScan）界值標準，可以為cACLD人群及門靜脈高壓進行風險分層，低風險人群留在社區進行管理，高風險人群轉診至專科進行管理，不明確風險人群需結合其他檢測做進一步的診斷，這使得門靜脈高壓患者的管理更加便捷、高效。?



關注CSPH：無創篩查策略


在門靜脈高壓的病程管理中，CSPH患者合并食管靜脈曲張、發生失代償事件的風險更高，應作為重點關注的對象。?

在CSPH的無創評估方法中，根據BAVENO VII的推薦[5]，LSM > 25 kPa（基于VCTE或FibroScan）用于診斷CSPH的臨床效能極優。?

由于CSPH會導致嚴重的食管胃靜脈曲張，如果患者的食管靜脈曲張為中重度，則一年之內發生出血的概率比較高，可能會超過15%[2,4,9]。因而，在既往的所有相關指南與共識中，都推薦肝硬化尤其是懷疑CSPH的患者，需上消化道內鏡檢查篩查和評估食管胃靜脈曲張。?

然而，內鏡檢查為侵入性操作，費用高、患者接受度低、不利于食管靜脈曲張的普遍篩查和隨訪管理。

在BAVENO的推薦中， LSM < 20 kPa（基于VCTE或FibroScan）且 PLT > 150可豁免內鏡檢查[5]。在使用該推薦時，可以不考慮病因，漏診率低于5%，然而，內鏡豁免率在15-30%的范圍，豁免率較低、有待提高。?

為優化CSPH和食管靜脈曲張的無創評估，肝病學家把目光投向了脾臟硬度（SSM）。?


01

SSM在CSPH和食管靜脈曲張評估中的臨床價值


早在2012年，一項發表于Gastroenterology期刊的意大利研究[10]發現了SSM（基于VCTE或FibroScan）與門靜脈高壓之間的相關性，該研究入組100例丙肝肝硬化患者，對患者進行了LSM、SSM、HVPG、內鏡等檢查。該研究發現，SSM與HVPG的相關性（r2=0.78）比LSM與HVPG的相關性（r2=0.70）更強；SSM < 40 kPa時，可以很好地排除CSPH（HVPG ≥ 10 mmHg），敏感性為98.5%，優于LSM（敏感性95.4%）；SSM < 41.3 kPa時，可以很好地排除食管靜脈曲張，敏感性為98.1%，優于LSM（敏感性96.2%）。該研究驗證了SSM在評估CSPH和食管靜脈曲張方面具有極優的應用價值。?


02

肝脾聯合技術在CSPH和食管靜脈曲張評估中的應用價值


在早期的研究中，SSM已被驗證在評估CSPH和食管靜脈曲張方面具有的良好臨床效能。近些年來，研究者開始探索SSM的應用策略以更進一步優化CSPH和食管靜脈曲張的管理。?

2018年，一項發表于Journal of Hepatology期刊的意大利隊列研究[11]，入組498例cACLD患者（丙肝患者占85.1%），并收集LSM （基于VCTE或FibroScan）、SSM （基于VCTE或FibroScan）、實驗室檢測、內鏡檢查的數據進行分析。該研究發現，SSM、LSM、PLT和肝功能Child-Pugh B是高危靜脈曲張（High Risk Varices, ?HRV）的獨立預測因素，并且在該研究中，與LSM、PLT相比，SSM是排除HRV患者的最準確的指標（SSM、LSM、PLT的 AUROC分別為0.847、0.768、0.717）；在外部驗證和內部驗證隊列中，BAVENO VI標準（LSM < 20 kPa且PLT > 150）可以排除16.5%-21.7%的HRV患者（這些患者可豁免內鏡檢查），對 BAVENO VI標準以外的患者進行SSM（≤ 46 kPa）評估下可以排除20.9%-35.8%的患者（這些患者可豁免內鏡檢查），因此，在BAVENO VI標準的基礎上，對不符合BAVENO VI標準的患者進行SSM評估，可以總共排除37.4%-43.8%的HRV患者（這些患者可豁免內鏡檢查），并且HRV漏診率低于5%。該研究驗證了SSM評估用于HRV患者的排除具有良好的臨床效能，使用BAVENO VI標準與SSM評估相結合的診斷策略比單獨使用BAVENO VI標準可以排除更多的HRV患者和提高內鏡檢查豁免率。?

2021年，一項發表于Journal of Hepatology期刊的中國臨床試驗研究[12]，入組341例抗病毒治療HBV肝硬化患者，進行了LSM （基于VCTE或FibroScan）、SSM （基于VCTE或FibroScan）、內鏡等檢查，并且記錄每3-6個月評估的抗病毒方案和病毒學應答的情況。該研究發現， BAVENO VI標準（LSM < 20 kPa且PLT > 150）下的內鏡豁免率為37%， BAVENO VI標準結合SSM（≤ 46 kPa）評估下的內鏡豁免率為61.6%（敏感性95.71%，特異性76.38%，陰性預測值98.57%），且HRV漏診率低于5%。該研究驗證了BAVENO VI標準與SSM評估相結合的診斷策略可以安全排除乙肝相關肝硬化患者的HRV并豁免60%以上的內鏡檢查。?

近期，一項發表于Journal of Hepatology期刊的中國臨床試驗研究[13]，入組504例HBV肝硬化患者，并收集LSM （基于VCTE或FibroScan）、SSM （基于VCTE或FibroScan）、內鏡檢查等數據進行分析。該研究發現，BAVENO VI標準（LSM < 20 kPa且PLT > 150）下的內鏡豁免率為42.7%，BAVENO VI標準結合SSM@100 Hz（≤ 40 kPa）評估下的內鏡豁免率為75.4%，且HRV漏診率低于5%。該研究驗證了BAVENO VI標準與SSM@100 Hz 評估相結合的診斷策略在安全豁免內鏡檢查方面效能更佳。?

在CSPH管理的方面，應用包含LSM、PLT、SSM的無創診斷模型，可以有效識別CSPH。一項于2022年發表于 The American Journal of Gastroenterology期刊的意大利回顧性研究[14]，入組114例患者，收集了 LSM （基于VCTE或FibroScan）、SSM （基于VCTE或FibroScan）、內鏡檢查等數據。該研究發現，相比BAVENO VII模型（LSM ≤ 15 kPa且PLT ≥ 150用于排除CSPH，LSM > 25 kPa用于診斷CSPH，灰區55%-66%），BAVENO VII結合SSM的模型（LSM ≤ 15 kPa 、PLT ≥ 150、SSM ≤ 40 kPa中三選二用于排除CSPH ， LSM > 25 kPa 、PLT < 150、SSM > 40 kPa中三選二用于診斷CSPH，灰區7%-15%）可以排除和診斷更多的CSPH患者。該研究表明，SSM評估可以提高基于LSM和PLT的CSPH診斷模型的臨床效能，以識別需進行NSBB（非選擇性β-受體阻滯劑，用于門靜脈高壓的治療）治療的患者和失代償高風險患者。



小結


cACLD患者門靜脈高壓的篩查和監測需要很多臨床資源；無創手段和策略日益重要，可用于早期篩查、分層及監測。無創手段較多，基于VCTE（或FibroScan）的研究及臨床應用最為廣泛。在臨床場景中確定有效的無創監測手段及重要事件（CSPH、HRV）的無創診斷界值需要進一步探索；需要更多研究以統一不同平臺的相應診斷界值。



參考文獻

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4.?張曉豐, 陳金軍. 肝硬化門靜脈高壓的無創篩查管理[J]. 臨床肝膽病雜志, 2022, 38(6):4


5.?de Franchis, Roberto et al. “Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension.” Journal of hepatology vol. 76,4 (2022): 959-974


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11.?Colecchia, Antonio et al. “A combined model based on spleen stiffness measurement and Baveno VI criteria to rule out high-risk varices in advanced chronic liver disease.” Journal of hepatology vol. 69,2 (2018): 308-317?


12.?Wang, Haiyu et al. “Baveno VI criteria and spleen stiffness measurement rule out high-risk varices in virally suppressed HBV-related cirrhosis.” Journal of hepatology vol. 74,3 (2021): 584-592


13.?Zhang, Xiaofeng et al. “Baveno VII algorithm outperformed other models in ruling out high-risk varices in individuals with HBV-related cirrhosis.” Journal of hepatology vol. 78,3 (2023): 574-583


14.?Dajti, Elton et al. “A Combined Baveno VII and Spleen Stiffness Algorithm to Improve the Noninvasive Diagnosis of Clinically Significant Portal Hypertension in Patients With Compensated Advanced Chronic Liver Disease.” The American journal of gastroenterology vol. 117,11 (2022): 1825-1833



































專家簡介

陳金軍?教授


感染內科（肝病中心）副主任兼增城分院肝病科主任，主任醫師、教授，博士研究生導師；博士后合作導師。目前負責南方醫院感染（肝病）學科的肝臟中心病區、脂肪肝亞專科、南方醫院增城分院肝病科。臨床擅長處置肝衰竭及復雜肝硬化的管理，脂肪性肝病、酒精性肝病及疑難肝病的診治。


學術任職：廣東省精準醫學應用學會肝病分會副主任委員兼秘書、廣東省感染醫師協會副主任委員、廣東省醫學會感染病分會委員兼秘書等。研究主要關注終末期肝病，包括門靜脈高壓、凝血障礙等，獲得三項國家自然科學基金資助，牽頭主持科技部重大專項課題一項。近5年發表SCI論文10余篇。與駱抗先教授共同編著《乙型肝炎.基礎與臨床》第四版。