編者按：肝細胞肝癌（HCC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，位居我國癌癥死因的第二位。我國70％-80％的HCC患者在診斷時已經是中晚期，喪失了根治的機會。盡管分子靶向治療和免疫治療為中晚期肝癌帶來了曙光，但目前總體生存期的改善還是非常有限的。因此迫切需要采取有效的措施預防或進一步降低高危因素人群的肝癌發生。
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眾所周知，HBV和肝纖維化是肝癌發生最重要的危險因素，“雙抗”（抗病毒聯合抗纖維化）療法可同時抑制HBV復制和阻止肝纖維進展，是目前可及的有效策略。中醫藥因其“多靶點、多途徑”的特點，在阻斷甚至逆轉肝纖維化方面有著獨到的優勢。近日，我國解放軍總醫院第五醫學中心肝病醫學部楊永平/紀冬/陳艷教授團隊在肝病學領域頂刊JOH雜志在線發表一項研究，為中西醫結合策略降低肝癌發生提供了高等級的證據。
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（doi: 10.1016/j.jhep.2022.07.018.）
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該成果基于國家“十二五”、“十三五”重大專項課題，歷時9年，采用多中心、前瞻性、隨機雙盲、安慰劑對照研究及后續開放隊列研究，明確了以下三項結論：
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“雙抗”治療有效性高
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接受復方鱉甲軟肝片（BRC）聯合恩替卡韋（ETV）的慢性乙型肝炎初治患者，其7年累積肝癌發生率和肝臟相關死亡率分別為4.7%和0.2%，明顯低于接受ETV單藥治療者的9.3%和2.2%，分別降低了51.1%和89.9%（圖1，A/B）；
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“雙抗”治療適應性廣
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男性、≥44歲、BMI ≥26.9 kg/m2、HBVDNA水平在3.3-7.0 log10 IU/mL之間，HBsAg水平<5000 IU/mL、HBeAg陽性者均可使用；
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“雙抗”治療安全性良好
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聯合治療的非肝癌發生率以及非肝臟相關死亡率、不良反應發生率均不高于ETV單藥治療（圖1，C/D）。
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圖1. ETV+BRC組與ETV單藥組7年累積（非）肝癌發生率和（非）肝臟相關死亡率比較
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該研究通過肝組織病理學證實了ETV聯合BRC 的治療可將5年肝纖維化逆轉率從ETV單藥治療的59.2%顯著提升至76.7%，這也是肝纖維化甚至是肝硬化，經過長期治療可逆轉的又一強有力的證據。值得注意的事，對于那些沒有獲得肝纖維化逆轉的、接受ETV單藥治療的患者，及時加用BRC仍然可以降低肝癌的發生率（圖2）；而對于那些沒有獲得病毒學應答（HBV DNA降至不可測）者，需要及時調整抗病毒治療。
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圖2. ETV+BRC組與ETV單藥組48周病毒學應答、72周組織學應答與肝癌累積發生率的相關性
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另外，該研究針對不同情況給出了相應的推薦意見：①為進一步降低HCC的風險，建議針對初治慢乙肝患者，若肝活檢提示肝硬化（Ishak肝纖維化5或6分）或LSM≥13.0 kPa，應接受ETV聯合BRC治療，療程最長可達5年；②無肝硬化或LSM<13.0 kPa者應接受ETV聯合BRC治療至少72周或直至纖維化消退；③不能取得病毒學應答者應調整抗病毒藥物；④對于輕度纖維化（IFS <3分）者，ETV聯合BRC治療是否能降低HCC的發生風險，有待進一步研究；⑤ETV經治患者，加用BRC的策略在肝纖維化進展后仍然有效。
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研究者說
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正如楊永平教授所言：“中醫藥的精髓代表了中國5000年追求自然與人類和諧的哲學，如何將傳統中醫藥語言轉化為科學共知的語言，使中西醫系統能夠更好地相互認知和交流是目前需要克服的巨大挑戰”，中醫藥在肝纖維化的逆轉方面有著得天獨厚的優勢。
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然而，由于既往相關臨床研究質量不佳，降低了中醫藥阻斷逆轉肝纖維化的臨床價值，雖然常有研究發表，但在高影響力的國際期刊上發表高水平的臨床研究成果仍屈指可數。分析原因如下：①缺失中草藥描述的重要信息；②缺乏對患者的嚴格分層分析；③缺乏雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床試驗設計；④疏忽中草藥對肝毒性或腎毒性的病例報告和安全性評估；⑤忽略重金屬和有機農藥殘留測定；⑥臨床研究周期過短（例如慢性乙型肝炎患者自然狀態肝纖維化進展1個分級的中位時間是60.2周；⑦判定標準缺少前后2次肝活檢硬指標；⑧復方中藥的作用機制研究尚不深入，闡釋不清。這些因素使中醫中藥治療慢性肝病的有效性和安全性的臨床研究缺乏具有國際標準的高級別證據。
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該項復方中藥臨床研究成果在國際頂刊的發表，全面克服了上述不足，科學地回答了“中藥如何有效、為什么有效、如何使用”的問題，為慢性肝病的精準治療開辟了新道路，破解了國際質疑，提升了中醫藥在國際學術界中的地位，不僅在肝病界，在整個中醫界都具有重大突破性和里程碑式的意義。
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原文鏈接：Ji D, Chen Y, Bi J, et al. Entecavir plus Biejia-Ruangan compound reduces the risk of hepatocellular carcinoma in Chinese patients with chronic hepatitis B. J Hepatol. 2022 Aug 16:S0168-8278（22）02982-8. Epub ahead of print. PMID: 35985545.
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專家簡介
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紀? 冬
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解放軍總醫院第五醫學中心
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肝病九科主任，副教授，博士，美國杜克大學博士后
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解放軍醫學院\北大醫學部\南方醫科大學\安徽醫科大學? 碩士研究生導師
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中國研究型醫院學會肝病專委會常委兼青年委員會副主任委員?
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北京醫師協會門脈高壓癥專科醫師分會常務理事
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多次在APASL、EASL及AASLD大會發言、報告研究成果，關于病毒性肝炎的研究國際領先
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第一或通信作者在SCI期刊發表論文33篇（總IF 321分），TOP期刊包括Journal of Hepatology, Hepatology, The American? Journal of Gastroenterology, Clinical Infectious Diseases
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在中文核心期刊發表論文285篇?
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Clin Gastroenterol Hepatol, Hepatol Int審稿專家，Frontiers in Pharmacology編委
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承擔國家自然科學基金、北京市自然科學基金等4項課題，參與國家重大專項、國科金等數項課題
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在感染性肝病的病因治療（慢性乙/丙型肝炎的個體化抗病毒治療及耐藥突變的精準治療）、肝癌的監測及綜合治療有豐富經驗
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專家簡介
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楊永平
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解放軍總醫院第五醫學中心肝病醫學部
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主任醫師，教授，博士研究生導師
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解放軍總醫院第五醫學中心肝病醫學部主任；
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總后科技銀星，國務院特殊津貼獲得者；
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中國研究型醫院學會肝病專業委員會主任委員；
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中國肝炎基金會專家委員會理事；
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中華醫學會北京分會肝病專業委員會副主任委員；
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牽頭國家“十三·五”及“十二·五”重大專課題，軍隊“十二·五”重點課題和北京市科委軍民融合重點課題；獲國家科技進步獎1項，北京市科學技術進步一等獎1項，軍隊科技進步二等獎6項。
